La morbimortalidad perinatal es un claro indicador del ritmo de progreso social y económico de las sociedades, siendo fiel reflejo de la cobertura y calidad del servicio médico disponible para su población.
El mencionado indicador muestra una tendencia a la estabilización en las economías más desarrolladas, caracterizadas, con estrechos márgenes de dispersión, por un expedito acceso a la atención médica, y respaldados por sólidas normativas de salud pública.
El continente latinoamericano, si bien es cierto, presenta un descenso sostenido en muertes perinatales en las últimas décadas, está aún lejos de los niveles existentes en las economías del primer mundo.
En ese contexto, es llamativa la situación de Chile que con tasas de mortalidad perinatal de alrededor de 9 x 1000 nacidos vivos se asemeja más bien a la realidad de los países del hemisferio norte.
La dificultad para alcanzar reducciones mayores en dichas tasas obedece a la invariabilidad en la prevalencia en los últimos años, de condiciones como, las malformaciones congénitas, el parto prematuro y el retardo de crecimiento intrauterino, a pesar de los claros avances en cobertura y calidad de la atención materna y perinatal.
Conocida es la proporción relevante que los defectos cromosómicos representan dentro del total de anomalías congénitas, así como el incremento en la incidencia de algunos de estos (ej. trisomía 21) con el avance de la edad materna. Esta última condición adquiere una tendencia exponencial a partir de los 35 años, lo cual ha ido adquiriendo mayor relevancia dada la tendencia, en sociedades con mayores niveles de desarrollo, a reducir sus tasas de natalidad y propender a postergar el inicio de la maternidad hacia etapas más tardías de la vida de la mujer.
Los antecedentes mencionados coexisten con un explosivo incremento en la cantidad y calidad de la información de carácter médico al que accede la población, con el comprensible efecto en los niveles de aprensión que por si sola una nueva gestación genera en la familia.
Todo lo anterior es razonable que provoque un natural impacto en un “.....cambio de actitudes en la sociedad y una disminución en la naturaleza paternalista de la atención médica.....”. Se genera así un claro desafío a la calidad y oportunidad de la atención médica prenatal frente a condiciones como las mencionadas , dada la complejidad y dificultad de acceso para su diagnóstico.
En el caso de las anomalías cromosómicas, la edad materna avanzada, a pesar de su incidencia creciente, sigue siendo condición de un porcentaje minoritario de las pacientes embarazadas y en consecuencia el grueso de las gestaciones afectadas provendrán de la población de “ bajo riesgo”.
MÉTODOS DE EVALUACIÓN
La necesidad de detectar dentro de una población general aquel grupo que presenta mayores posibilidades de presentar una condición, es lo que ha diseminado en la medicina de las últimas décadas las técnicas de pesquisa, también conocidas como tamizaje, cribado o “screening”.
La experiencia en el quehacer ginecoobstétrico de métodos como el Papanicolao y la pesquisa de diabetes gestacional son claros ejemplos de reconocido éxito para esta metodología.
El segundo componente de esta disciplina es el diagnóstico prenatal.
Dicho diagnóstico establece la presencia definitiva de un determinado problema con precisión.
En condiciones como son las anomalías cromosómicas, se requiere de la obtención de una muestra a través de un procedimiento invasivo (ej. biopsia corial, amniocentesis). El material obtenido debe procesarse en un laboratorio de citogenética con experiencia suficiente que avale sus resultados. A ello debe asociarse un alto costo. En consecuencias está justificado ser ofrecido a pacientes en mayor riesgo de estar afectadas, que idealmente sean atendidas en centros de referencia en condiciones de ofrecer la cadena completa de servicios requeridos.
El screening prenatal, en consecuencia, es el método para focalizar la oferta de diagnóstico citogenético a una población de mayor riesgo de incidencia de aneuploidías.
El ideal de un programa de tamizaje es su amplia disponibilidad y que cumpla con determinados requisitos básicos como : accesibilidad, confiabilidad, reproducibilidad y rapidez de sus resultados.
Factores estadísticos como la sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos son claves en la calidad de la pesquisa. Sensibilidad es el porcentaje de detección, por parte del método, de los casos afectados y especificidad el porcentaje de no afectados en que este es negativo. Valor predictivo positivo es el porcentaje de test positivos que efectivamente presentan la condición que se pesquisa. Negativo es, por el contrario, aquella proporción con resultado negativo que corresponde genuinamente a población no afectada.
La sensibilidad y especificidad no se afectan con la prevalencia de una condición por lo que en caso de ser eficientes permiten un alto índice de detección de esta.
Por el contrario, el valor predictivo positivo o negativo de un test está fuertemente influido por la prevalencia de la condición que se pesquisa, la que a modo de ejemplo de ser baja, (como es el caso de las aneuploidias) generará una alta incidencia de falsos positivos, a los que necesariamente habrá que aplicar un procedimiento diagnóstico con el fin de alcanzar la detección esperada.
Estableciendo un determinado nivel de corte para distinguir arbitrariamente entre poblaciones de alto y bajo riesgo de presentar Trisomía 21 (ej. sobre 1:300) tasas de falsos positivos de 5%, (a quienes se ofrece el procedimiento diagnóstico) permitirán detectar niveles significativos de los embarazos afectados.
Es así como el antecedente de edad materna sobre 35 años, dependiendo de la proporción que represente en una determinada población, permitirá detectar entre 30 y 40% de los casos.
La necesidad de incrementar el índice de detección, y a la vez reducir el porcentaje de falsos positivos que la mera edad materna establece, motivó la búsqueda de marcadores propios de la gestación, que cumplieran con el requisito de ser detectados y medidos en forma simple y confiable. El foco inicial de pesquisa prenatal estuvo en el segundo trimestre.
Como veremos más adelante, los primeros contribuyentes a incrementar los niveles de pesquisa de aneuploidías fueron hormonas, siendo, en diferentes combinaciones, aún la metodología más empleada en países como Estados Unidos, Canadá y el Reino Unido, dada su cobertura por los respectivos sistemas de salud.
El aporte de marcadores ecográficos en segundo trimestre fue reportado por Benacerraf y Bromley entre otros autores a partir de 1994.
Es así como pliegue nucal, fémur y hùmero cortos, hidronefrosis, foco cardíaco ecogénico, intestino ecogénico y malformaciones mayores se asocian a alteraciones cromosómicas. Entre otros Nyberg y cols.proponen el uso integrado de estos marcadores como forma de incrementar su perfomance.
En los últimos 15 años un extenso volumen de investigación ha establecido que la medición del grosor de la translucencia nucal (TN) es un gran aporte para la pesquisa temprana de anomalías cromosómicas. Adicionalmente, debemos considerar que niveles altos de TN se asocian a otro tipo de anomalías del feto. Como veremos más adelante, otros marcadores ecográficos (ME) han contribuido a mejorar la eficiencia del método.
La medición de marcadores bioquímicos (MB) en el primer trimestre como la fracción libre de la subunidad b de la gonadotrofina coriónica humana (FB-hCG) y la proteína plasmática A asociada a embarazo (PAPP-A), demostradamente independientes de los ecográficos, han permitido combinarlos a estos, llevando los índices de detección de trisomía 21 a cifras superiores a 90% . Lo anterior agregado al beneficio de anticipar la evaluaciòn al primer trimestre. La aparición de nuevos marcadores así como su potencial aporte a la pesquisa temprana de riesgo de condiciones como preeclampsia, retardo de crecimiento intrauterino y parto prematuro ha establecido esta metodología combinada como el standard de esta disciplina.
Un futuro muy atractivo se avizora tras la experiencia reportada por Dhallan y cols recientemente, así como otros investigadores en años anteriores, estableciendo la posibilidad de obtener DNA fetal de sangre materna. Dicha técnica implica la opción ideal de realizar diagnóstico prenatal en forma no invasiva. Variables como la reproducibilidad del método y el alto costo asociado, probablemente postergarán por un buen tiempo su uso universal.
CÁLCULO DE RIESGO
Riesgo individual
La consulta obstétrica rutinaria nos enfrenta con pacientes muy diversas tanto en orígenes como en antecedentes clínicos. Es evidente que variables anamnésticas como la edad, antecedentes de gestaciones anteriores afectadas con aneuploidías o malformaciones y la edad gestacional al momento de la consulta deben ser consideradas para el cálculo de riesgo de aneuploidías antes de someter a la paciente a estudios de tamizaje. Estos antecedentes nos permitirán calcular lo que denominaremos el riesgo de base.
Asimismo, otros antecedentes anamnésticos modifican las sensibilidades de las diferentes pruebas de tamizaje per se. Es así como la raza, índice de masa corporal, antecedentes de tabaquismo y número de gestaciones (gemelares dobles o triples) deben ser considerados antes de aplicar un test de screening determinado. Todos estos antecedentes nos permitirán ajustar las pruebas de tamizaje para cada paciente en particular, elaborando lo que denominaremos riesgo individual.
Historia
Edad Materna
En la década de los 70, un 5% de la población gestante tenía más de 35 años y ahora este grupo representa aproximadamente un 30% de nuestra población.
Estadísticamente, cada nuevo embarazo clínico tiene la posibilidad de presentar defectos cromosómicos en un 3 a 4%. Las causas mas frecuentes de aneuploidías se deberán a una no disyunción durante la replicación celular. Esta no disyunción, se puede producir tanto en la mitosis como en la meiosis celular. En el caso de trisomías, la no disyunción se produce generalmente en la primera división meiótica del gameto femenino Este error se produce con mayor frecuencia a mayor edad materna y por ello la mayor frecuencia de trisomías a medida que avanza la edad reproductiva de la mujer .
Este hecho biológico fue ya reconocido por Langdon Down en 1866 y descrito por Shuttleworth en 1909 el cual comenta que un tercio de las madres de niños con síndrome de Down están en período climatérico.
Otras aneuploidías tienen un mecanismo distinto de producción como son las monosomías y triploidías y por lo tanto no tienen relación con la edad materna . Asimismo existen aneuploidías resultantes de padres con alteraciones cromosómicas como el caso de padres con mosaicos genéticos o translocaciones balanceadas. En estos casos la frecuencia de aneuploidías será muchísimo mayor, independiente de la edad y con una alta tasa de recurrencia en futuros embarazos .
Con esta base teórica, cada aneuploidía tiene una prevalencia poblacional conocida. En el caso de las trisomías, como existe dependencia de la edad materna, fue necesario un estudio poblacional para determinar la frecuencia de estas a diferentes edades.
Edad gestacional al momento de la prueba de tamizaje.
Desde la unión de los gametos en la fecundación hasta el momento del parto existe una tasa de pérdida reproductiva conocida, la cual está condicionada por factores genéticos, infecciosos, anatómicos, endocrinológicos, inmunológicos e idiopáticos. Clínicamente alrededor de un 12-15% de los embarazos son abortados, sin embargo se estima que el proceso total de falla reproductiva alcanza el 60% de todos los embarazos. La mayoría de las pérdidas ocurren tempranamente y después de las 13 semanas no mas del 1-2% de los embarazos podrían perderse. Este concepto es especialmente relevante para el cálculo de riesgos de aneuplodías ya que gran parte de las pérdidas reproductivas iniciales son de origen genético. Es así como mientras más precoz en el embarazo se realice la prueba de tamizaje, las anomalías cromosómicas serán más frecuentes ya que con el correr de las semanas naturalmente se irán perdiendo aquellos embriones o fetos afectados.
Asimismo, cada aneuploidía en particular tiene un comportamiento distinto y afectará en mayor o menor grado la vitalidad fetal. Por ello es fundamental conocer la letalidad de cada aneuploidía para conocer el riesgo de base de ésta.
Puede existir una trisomía de cualquier cromosoma. Las más conocidas son las menos letales, por ello pueden llegar a término y fue así como se pudieron estudiar. Las trisomías sexuales son las menos letales de todas, le siguen el síndrome de Down (T21), la trisomía 18 (síndrome de Edward) y la trisomía 13 (síndrome de Patau). El resto de las trisomías son tan letales que son abortadas espontáneamente luego de la implantación y raramente llegan a las 11-14 semanas. Otras aneuploidías como el síndrome de Turner (XO) y las triploidías tienen una alta letalidad.
Conociendo esta base teórica, la frecuencia de cada aneuploidía dependerá de la edad gestacional. Mientras mas avanzado el embarazo, mas infrecuente las aneuploidías.
Estudios poblacionales permitieron conocer estas cifras y se reflejan en la práctica clínica, al inicio del estudio de screening, utilizando la edad y cuantas semanas de gestación tiene la paciente se conocerá su riesgo de base para cada aneuploidía. Esta información será el pilar en el cálculo de riesgos para las diferentes pruebas de screening.
Antecedente de embarazo previo afectado por una trisomía.
La mayoría de las aneuploidías son producto de un accidente en la formación del nuevo ser y por ende no tendería a recurrir. Sin embargo, en una pequeña proporción de casos, menor al 5%, la trisomía es resultado de padres con alteraciones genéticas como mosaicos. En estos casos se produce una descendencia con una altísima tasa de recurrencia de alguna trisomía específica.
Como no es posible identificar a este pequeño subgrupo dentro de la población general, en términos estadísticos, el antecedente de una trisomía específica aumenta el riesgo basal para esa misma trisomía en el embarazo subsiguiente. Este aumento fue cuantificado en 0.75%.
En la práctica, para calcular el riesgo de base de una trisomía, primero se calcula el riesgo basado en la edad materna y la edad gestacional. Luego se pregunta si algún embarazo anterior fue afectado por una trisomía. Si la respuesta es positiva, se suma 0.75% al riesgo de esa trisomía específicamente y se obtiene un nuevo riesgo.
Ejemplo: Paciente de 40 años con 12 semanas de gestación tiene un riesgo de base de trisomía 21 de 1/68. Si esa misma paciente relata haber tenido un embarazo previo con síndrome de Down, su riesgo de base aumenta en 0.75%. El nuevo riesgo se calcula de la siguiente manera: 1/68 = 0.0147058 o 1.47058%. A este número se le suma 0.75% resultando en 2.22058%. Para expresarlo como “riesgo” se divide 100/ x (x siendo el nuevo número) resultando el nuevo riesgo de síndrome de Down en 1 en 45. Se debe recordar que el aumento de riesgo es solo para trisomía 21 y NO para las otras trisomías que mantienen su riesgo edad-específico.
Raza
Es evidente que la etnicidad de un individuo es relevante para la ciencia médica. Esta variable se ha ido incorporando cada vez más en la obstetricia moderna. Basado en esto, se han construido curvas de crecimiento fetal según el fenotipo de los progenitores (incluyendo su raza). Siguiendo el mismo principio, se estudió si la raza afectaba los diferentes métodos de tamizaje para aneuploidías.
Diversos estudios revelaron que existe cierta variación en la sensibilidad de los métodos de screening de aneuploidías para una razón de falsos positivos determinada.
-Translucencia nucal: La raza negra tiende a tener una menor medición de la TN comparada con las razas asiática y caucásica.
-Hueso nasal: La visualización ultrasonográfica del hueso nasal entre las 11-14 semanas es mas frecuente (en orden decreciente) en la raza caucásica, asiática y negra respectivamente. Por ello la ausencia ecográfica del hueso nasal es mas relevante, en términos de riesgo de trisomía 21, para la raza blanca que la asiática o la negra.
-Bioquímica de primer trimestre: La PAPP-A y hCG-B libre están mas elevadas en población negra y asiática que en población caucásica.
Por todo lo anterior, la raza debe ser considerada durante la anamnesis para calcular el riesgo de aneuploidías al momento del cribado. Afortunadamente el ajuste de los métodos de screening por la raza se realiza automáticamente en los programas computacionales de cálculo de riesgo.
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