Marcadores Ecográficos

Translucencia Nucal

La translucencia nucal es el máximo grosor de la zona anecogénica subcutánea ubicada entre la piel y las partes blandas que recubren la espina cervical del feto entre 11 y 14 semanas de gestación. La medición de este espacio fue estandarizado por la Fundación de Medicina Fetal (FMF)y se describe a continuación:

1-    Medición hecha en fetos entre 11 y 13+6 semanas con LCN entre 45 y 84mm.

2-    Corte sagital medio del feto, que debe estar en posición neutra.

3-    Magnificación adecuada. El feto debe ocupar AL MENOS el 75% de la imagen. Mientras más magnificación, mejor.

4-    Los calipers deben tener una graduación de 0.1 mm mínimo

5-    La piel debe estar separada del amnios.

6-    La ganancia del equipo de ultrasonido debe regularse para ver el mayor contraste posible.

7-    Los calipers deben colocarse en el borde interno de las líneas.

8-    Deben obtenerse a lo menos 3 medidas y considerar la mayor.

Existen condiciones especiales que varían la técnica de medición. Estas son:

1-    En caso de hiperflexión o hiperextensión fetal no considerar las medidas ya que estarán disminuidas o aumentadas respectivamente. Esperar a que el feto adopte posición neutra.

2-    En caso de que el cordón este en la zona de medición, medir la TN por sobre por bajo el cordón y considerar el promedio. 

3-    En caso de gemelos monocoriales, el riesgo de todo el embarazo (afección de ambos o ningún feto) se hará de acuerdo a la medición del feto con menor TN. De haber gran discrepancia entre las TN de ambos fetos, considerar re-evaluación de corionicidad o interpretarlo como signo precoz de transfusión feto-fetal.

Valores normales: A medida que aumenta la edad gestacional, se incrementa la translucencia nucal. Existe una distribución normal de la translucencia nucal. De acuerdo a la guías de la FMF la TN se considera aumentada si sus valores son:

1-    2.3 mm o más en fetos con LCN entre 45 y 55mm

2-    2.5 mm o más en fetos con LCN entre 56 y 67mm

3-    2.8 mm o más en fetos con LCN entre 68 y 84mm

Diversos estudios utilizando diferentes cortes en TN con diferentes porcentajes de falsos positivos (PFP) han sido publicados en la literatura . La resume los trabajos más importantes. De ellos se puede concluir:

1-    En fetos con aneuploidías, principalmente trisomía 21, 18, 13 y síndrome de Turner, es más frecuente encontrar una translucencia nucal aumentada por sobre el percentil 95 respecto de fetos sanos.

2-    Mientras mayor es la translucencia nucal por sobre el límite considerado normal, mayor es el riesgo de aneuploidías.

3-    Mientras menor es la TN, menor es el riesgo de aneuploidías.

4-    La sensibilidad del método de screening que utiliza Edad Materna y TN es de un 79% con un PFP del 5% para trisomía 21. En el se resume la sensibilidad para otras aneuploidías.

Riesgo Ajustado

Actualmente existen programas computacionales que calculan el riesgo de T21,T13 y T18 en forma automática. Este cálculo se basa primariamente en el riesgo basal considerando la edad materna, la raza, la edad gestacional y el antecedente de embarazo previo con trisomía. Posteriormente el operador ingresa la TN y el programa ajusta este riesgo en forma automática. Últimamente, el riesgo también es ajustado automáticamente al ingresar la presencia o ausencia de hueso nasal y regurgitación tricuspídea.

Este programa es distribuido a las personas acreditadas por la FMF para realizar el examen ultrasonográfico de 11-13+6 semanas.

Hueso nasal (HN)

A pesar de ser descrito en 1866 por Langdon Down, el nuevo impulso de la importancia del hueso nasal en el ultrasonido de 11-13+6 semanas partió como una observación al describir 3 casos de fetos de segundo trimestre donde no se vio hueso nasal. Revisando las cintas grabadas del examen ultrasonográfico de 11-14 semanas de aquellos pacientes los autores Nicolaides y Sonek notaron la ausencia de HN entre 11-14 semana. Entonces se decide realizar el primer estudio observacional en 701 mujeres sometidas a diagnostico prenatal invasivo.

 Este trabajo concluye que en el 73% de los fetos con síndrome de Down, diagnosticado por biopsia de vellosidades coriales entre 11-14 semanas, no se observaba el hueso nasal, mientras que la ausencia de hueso nasal solo se observó en un 0.5% de los fetos con cariograma normal. Se calculó entonces la razón de verosimilitud de este test y se concluyó que la ausencia de hueso nasal entre 11-14 semanas aumenta el riesgo de trisomía veintiuno 146 veces. La presencia del hueso nasal en cambio disminuye el riesgo de trisomía 21 en tres veces.

Esta información revoluciona el mundo del screening prenatal porque aparecía un marcador independiente cuyo poder superaba ampliamente a los test de screening disponibles en ese momento. Sin embargo como todo nuevo test, debe aplicarse a una población más numerosa y debe ser reproducible en diversos centros.

Tres años después, el mismo grupo de King’s College  aumenta el universo estudiado a 5851 casos y afina las características poblacionales. En ese estudio se concluye que en población caucásica un 68.8% de las trisomías 21 tienen HN ausente y solo un 2.2% de los fetos con cariograma fetal normal tenían hueso nasal ausente. La razón de verosimilitud (RV) de trisomía 21 en caucásicos para HN ausente baja a 31 veces y la RV para HN presente se mantiene en 0.34.  Se informa además que el cálculo de riesgo debe ser ajustado según raza ya que en el 5% de la población asiática y el 9% de la africana se observa HN ausente. El mismo estudio sugiere ajustar el cálculo de riesgo según LCN y translucencia nucal. Orlandi mediante un estudio multicéntrico recluta 1089 pacientes y concluye que el 67% de los fetos con T21 tenían HN ausente y solo un 1% de los fetos normales tenían HN ausente. Su cálculo de RV para T21 fue de 66.6 veces para HN ausente y de 0.22 para HN presente. Este autor también observa variación interracial.

Si bien es cierto que la longitud del hueso nasal no es relevante entre 11-14 semanas y solo su presencia o ausencia lo es, la longitud del HN es relevante posterior a las 14 semanas. Diversos autores  publican tablas de medición de HN y su relación con síndrome de Down.

Kanellopoulos y Senat concluyen que la visualización  del HN entre 11-14 semanas no involucra mayor tiempo de examen. La variabilidad intra e inter observador es pequeña pero requiere de personal entrenado. Su aplicación universal requiere de entrenamiento y control de calidad.

Cicero concluye que se requiere de al menos 80 exámenes supervisados por personal entrenado para ser competente en la valorización del hueso nasal.

Al igual que la translucencia nucal, la FMF dictó directrices para la correcta observación del hueso nasal que se describen a continuación :

1-    Medición hecha entre 11-13+6 semanas con LCN entre 45 y 84mm. Idealmente hacer la observación con LCN entre 65 y 74mm

2-    Mismos requisitos de equipo, setting ecográfico y magnificación de la medición de TN

3-    Corte medio-sagital a 45º del eje medial craneano en feto enfrentando el transductor. La idea es que el plano nasal sea perpendicular al ángulo de insonación.

4- Se considerara hueso nasal a la tercera estructura, habitualmente más ecorrefringente, que se observe en la zona nasal. 

5-    Ajustar la RV según raza, LCN y medición de translucencia nucal

La evaluación del hueso nasal ha demostrado ser un marcador independiente de la edad materna, la translucencia nucal y los niveles bioquímicos de PAPP-A y hCG-B libre) . Por ello puede aplicarse en conjunto con estas pruebas de cribado. Al sumar todas ellas en conjunto, la sensibilidad para la detección de trisomía 21 aumenta a un 97% (con PFP del 5%) . Asimismo, la aplicación de la presencia-ausencia del hueso nasal mantuvo la sensibilidad de un 90% (en conjunto con bioquímica de primer trimestre y translucencia nucal) pero con un PFP de un 2.5% 

Regurgitación Tricuspídea

El conocimiento de que la TN aumentada se asocia con cardiopatías mayores  ha derivado en la realización de ecocardiografías precoces, lo cual es posible en el mismo período de 11 a 13+6 semanas . Los ecocardiografistas evidenciaron que, incluso en ausencia de otras anomalías cardíacas, la presencia de regurgitación tricuspídea (RT), se asocia a mayor prevalencia de defectos cromosómicos. Huggon, utilizando el doppler pulsado, describió la presencia de RT en 59.4% de fetos con trisomía 21 respecto de 8.8% de fetos euploid. Esta alteración había sido previamente descubierta en el modelo de ratón de trisomía 16, símil a la trisomía 21 humana. . Faiola comunica que en fetos con traslucencia nucal aumentada la presencia de RT estaba presente en 8.5% de los casos normales, en 65% de los fetos con trisomía 21 y en el 50% de los con trisomía 13 o 18. Concluye que RT confiere un razón de verosimilitud (RV) de 11.97 (95% IC, 7.95-18.01) de aneuploidía. La presencia de RT disminuye a mayor edad gestacional, aumenta a mayor traslucencia nucal y ante la presencia de defectos cardíacos. La prevalencia de RT fue de 46.9% en los fetos con defectos cardíacos respecto de sólo 5.6% en aquellos sin cardiopatía. La RV positiva y negativa para defectos cardiacos fue 8.4 y 0.56, respectivamente. La RT ayuda a la detección de defectos cardíacos por sí misma (aumenta el riesgo de cardiopatías) y porque obliga a lograr una visión de cuatro cámaras . Los niveles de los marcadores bioquímicos de primer trimestre, son en fetos normales y aquellos con T21, independientes de la presencia de RT. Es por esto que la RT ayuda a alcanzar tasas de detección de un 95% con 5% de porcentaje de falsos positivos (PFP) o de 90% con 2% de PFP 

Dentro de sus etiologías se ha postulado la presencia de aumentos en la precarga y/o postcarga, falla diastólica del ventrículo derecho, malformaciones tales como defectos atrioventriculares y anomalía de Ebstein. Sin embargo, es probable que la gran mayoría de los casos se deban a un retraso del desarrollo de la válvula tricuspídea, puesto que suele resolverse en forma espontánea.

La presencia o ausencia de RT puede ser usada para modificar el riesgo, dependiente de TN, de defectos cromosómicos y cardíacos.

La FMF ha establecido los criterios diagnósticos para definir la presencia de regurgitación tricuspídea:

1.-  se obtiene una visión de 4 cámaras

2.- Se coloca el cursor del doppler pulsado, abierto entre 2 a 3 mm, sobre la válvula tricúspide con un ángulo menor de 30° respecto a la dirección del flujo.

3.- La regurgitación tricuspídea, a esta edad gestacional, se diagnostica cuando dura más del 50% del sístole, alcanzando velocidades por sobre los 60 cm/seg. Este último criterio se debe a que los flujos por los grandes vasos, a esta edad gestacional, no superan los 50 cm/seg, con los cuales se debe establecer el diagnóstico diferencial. 

El que dure más del 50% del sístole también es fundamental ya que algunos grupos han reportado que la RT es un hallazgo benigno presente en más del 80% de fetos normales, y se han confundido con la imagen del click de apertura de los grandes vasos, que dura una pequeña fracción del sístole. 

Ductus Venoso

Es un vaso único, que a las 11-14 semanas mide no más de 2 a 3 mm, cuya función consiste en derivar sangre bien oxigenada, en forma preferencial, desde la vena umbilical hacia la circulación cerebral y cardíaca. Su onda de flujo tiene tres porciones: sístole ventricular (S), diástole ventricular (D) y sístole auricular (a). A partir del segundo trimestre se considera que la onda “a” ausente o reversa es una manifestación de falla cardíaca, arritmias severas, síndrome de transfusión feto-fetal y restricción de crecimiento intrauterino. A las 11-13+6 semanas el flujo anormal, onda “a” ausente o reversa, en el ductus venoso se ha asociado a aneuploidías, cardiopatías y muerte intrauterina inesperada. o 280 fetos con T21, han reportado que en cerca del 80% de los fetos con T21 hay un flujo anormal en el ductus venoso, lo cual está presente sólo en el 5% de fetos con cromosomas normales..

 En el estudio de Bilardo  se describe que la onda “a” reversa estaba presente en el 65% de los fetos cromosómicamente anormales y en el 68% de aquellos con mal resultado perinatal.

La obtención de un doppler adecuado de ductus no es fácil, su onda de flujo doppler puede ser confundida con la de las venas hepáticas o vena cava inferior y considerarse erróneamente alterado. Por esto debe ser realizado por personas calificadas. Si bien puede combinarse con la TN, en el screening de aneuploidías, por ser relativamente independiente de ella, es más probable que sea utilizado para mejorar el cálculo de riesgo en casos limítrofes. Se ha descrito que su uso permite aumentar la sensibilidad del screening de Síndrome de Down en hasta un 4% y/o reducir la tasa de falsos positivos en un 50% . Otros autores son más escépticos respecto a que su incorporación, junto a TN aumentada, en el screening de aneuploidías, pudiera ayudar disminuir el número de estudios invasivos. Ellos afirman que su rol fundamental es el de poder predecir el resultado perinatal en casos de fetos cromosómicamente normales con TN elevada.

Las causas de este flujo doppler anormal se debe a la probable disfunción diastólica, propia de un corazón pequeño e inmaduro, con mala organización del miocardio, sumado a su alta frecuencia y a la mayor postcarga que genera la placenta que tiene una resistencia incrementada en esta etapa.

Un hallazgo interesante es que el flujo alterado en el DV se asocia a congestión venosa retrógrada, lo cual a nivel de cordón puede producir un trasudado a la gelatina de Wharton. Ya existen series que han tratado de utilizar el mayor grosor del cordón umbilical como un nuevo marcado de aneuploidías. Hasta un tercio de los fetos cromosómicamente anormales y con ductus venoso alterado presenta un cordón con un diámetro por sobre el percentil 95 .

Se debe tener en cuenta de que la gran mayoría de las estudios publicados acerca de la utilidad de la regurgitación tricuspídea y del ductus venoso, en el screening de aneuploidías entre las 11 y 13+6 semanas, han sido realizados en poblaciones de alto riesgo por lo cual se debe ser cauto a la hora de generalizar estos resultados a la población general. Actualmente en el King´s College se está realizando un estudio que evalúa, en población general, la utilidad conjunta de TN, hueso nasal, ductus venoso y regurgitación tricuspídea, que involucra a cerca de 10000 pacientes y cuyos resultados probablemente conoceremos dentro de los próximos meses.

Ángulo Facial

La ultrasonografía 3-D no podía estar ausente dentro de los métodos de estudio entre las 11 y 13+6 semanas. Después de obtener un volumen de la cabeza fetal, se usa el modo multiplanar para obtener una secuencia de imágenes transversas. Se puede trazar una línea sobre la superficie superior de la maxila y otra desde el hueso frontal que llega al extremo anterior de la maxila, de esta forma se obtiene el ángulo facial. En fetos con T21 este ángulo es significativamente mayor respecto de fetos cromosómicamente normales (88.7° vs 78.1°). Si se establece el punto de corte en los 85°, se podría detectar al 70% de los casos de T21 con 5% de PFP, pero si se eligen los 90°, se pesquiza al 40% de las T21 con un 0% de PFP. Se piensa que el mayor ángulo en fetos Down se debería a una hipoplasia del maxilar. 

Este es un estudio preliminar que debe aguardar confirmación en series mayores. Por utilizar la ultrasonografía 3-D es poco probable que sea utilizado en el corto plazo como método de screening en población gen.

Otros marcadores de aneuploidías

Numerosos otros marcadores de aneuploidías has sido descritos en la literatura. Si bien es cierto que su potencia como screening es inferior a los antes mencionados, son sugerentes de aneuploidías y nos permiten sospechar diferentes diagnósticos diferenciales:

1-    Frecuencia cardiaca: Taquicardia será mas frecuente en trisomía 13 principalmente pero también es mas común en trisomía 21 y Turner. Bradicardia es mas frecuente en trisomía 18 y triploidías 

2- LCN: Fetos pequeños (RCIU temprano) son mas frecuentes en triploidías principalmente pero también en trisomía 18. El resto de las aneuploidías presentan LCN normales 

3- TN: Muy aumentadas en síndrome de Turner, mas aumentada en T18 y moderadamente aumentada en T12 y 13. triploidías normalmente cursan con TN normales.

4-  Ductus venoso con onda a ausente o reversa  aumenta el riesgo de defectos cromosómicos así como el riesgo de cardiopatías.

Otros marcadores de trisomía 21

Varios estudios obvservacionales han concluido que los fetos con trisomía 21 tienden a:

1-    Tener el maxilar superior mas corto 

2-    Tener la longitud de la oreja mas corta 

3-    Tener braquicefalia 

4-    Tener humero mas corto 

Métodos de Evaluación

INTRODUCCIÓN

 La morbimortalidad perinatal es un claro indicador del ritmo de progreso social y económico de las sociedades, siendo fiel reflejo de la cobertura y calidad del servicio médico disponible para su población.

 El mencionado indicador muestra una tendencia a la estabilización en las economías más desarrolladas, caracterizadas, con estrechos márgenes de dispersión, por un expedito acceso a la atención médica, y respaldados por  sólidas normativas de  salud pública.

El continente latinoamericano, si bien es cierto, presenta un descenso sostenido en muertes perinatales en  las últimas décadas, está aún lejos de los niveles existentes en las economías del primer mundo. 

 En ese contexto, es llamativa la situación de Chile que con tasas de mortalidad perinatal de alrededor de 9 x 1000 nacidos vivos  se asemeja más bien a la realidad de los países del hemisferio norte. 

La dificultad para alcanzar reducciones mayores en dichas tasas obedece a la invariabilidad en la prevalencia  en los últimos años, de condiciones como, las  malformaciones congénitas, el parto prematuro y el retardo de crecimiento intrauterino, a pesar de los claros avances en cobertura y calidad de la atención materna y perinatal. 

 Conocida es la proporción relevante que los defectos cromosómicos representan dentro del total de anomalías congénitas, así como el incremento en la incidencia de algunos de estos (ej. trisomía 21) con el avance de la edad materna. Esta última  condición adquiere una tendencia exponencial a partir de los 35 años, lo cual ha ido adquiriendo mayor relevancia dada la tendencia, en sociedades con mayores niveles de desarrollo, a reducir sus tasas de natalidad y propender a postergar  el inicio de la maternidad hacia etapas más tardías de la vida de la mujer. 

Los antecedentes mencionados coexisten con un explosivo incremento en la cantidad y calidad de la información de carácter médico al que accede la población, con el comprensible efecto en los niveles de aprensión que por si sola una nueva gestación genera en la familia.

Todo lo anterior es razonable que provoque  un natural impacto en un “.....cambio de actitudes en la sociedad  y una disminución en la naturaleza paternalista de la atención médica.....”.  Se genera así un claro desafío a la calidad y oportunidad de la atención médica prenatal frente a condiciones como las mencionadas , dada la   complejidad y dificultad de acceso para su  diagnóstico.

En el caso de las anomalías cromosómicas, la edad materna avanzada, a pesar de su incidencia creciente, sigue siendo condición de un porcentaje minoritario de las pacientes embarazadas y en consecuencia el grueso de las gestaciones afectadas provendrán de la población de “ bajo riesgo”.

MÉTODOS DE EVALUACIÓN

La necesidad de detectar dentro de una población general aquel grupo que presenta mayores posibilidades de presentar una condición, es lo que ha diseminado en la medicina de las últimas décadas las técnicas de pesquisa, también conocidas como tamizaje, cribado o “screening”.

La experiencia en el quehacer ginecoobstétrico de métodos como el Papanicolao y la pesquisa de diabetes gestacional  son claros ejemplos de reconocido éxito para esta metodología.

El segundo componente de esta disciplina es el diagnóstico prenatal.

Dicho diagnóstico establece la presencia definitiva de un determinado problema con precisión.

En condiciones como son las anomalías cromosómicas, se requiere de la obtención de una muestra a través de un procedimiento invasivo (ej. biopsia corial, amniocentesis). El material obtenido debe procesarse en un laboratorio de citogenética con experiencia suficiente que avale sus resultados. A ello debe  asociarse  un alto costo. En consecuencias está justificado ser ofrecido a pacientes en mayor riesgo de estar afectadas, que idealmente sean atendidas en  centros de referencia en condiciones de ofrecer la cadena completa de  servicios requeridos.

El screening prenatal,  en consecuencia, es el método para focalizar la oferta de diagnóstico citogenético a una población de mayor riesgo de incidencia de aneuploidías.

El ideal de un programa de tamizaje es su amplia disponibilidad y que cumpla con determinados requisitos básicos como : accesibilidad, confiabilidad, reproducibilidad y rapidez de sus resultados.

Factores estadísticos como la sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos son claves en la calidad de la pesquisa.  Sensibilidad es el porcentaje de detección, por parte del método, de los casos afectados y especificidad el porcentaje de no afectados en que este  es negativo. Valor predictivo positivo es el porcentaje de test positivos que efectivamente presentan la condición que se pesquisa. Negativo es, por el contrario, aquella proporción con resultado negativo que corresponde genuinamente a población no afectada.

La sensibilidad y especificidad no se afectan con la prevalencia de una condición por lo que en caso de ser eficientes permiten un alto índice de detección de esta.

Por el contrario, el valor predictivo positivo o negativo de un test está fuertemente influido por la prevalencia de la condición que se pesquisa, la que a modo de ejemplo de  ser baja, (como es el caso de las aneuploidias) generará una alta incidencia de falsos positivos, a los que necesariamente habrá que aplicar un procedimiento diagnóstico con el fin de alcanzar la detección esperada.

Estableciendo un determinado nivel de corte para distinguir arbitrariamente entre poblaciones de alto y bajo riesgo de presentar Trisomía 21 (ej. sobre 1:300) tasas de falsos positivos de 5%, (a quienes se ofrece el procedimiento diagnóstico)  permitirán  detectar niveles significativos de los embarazos afectados.

Es así como el antecedente de edad materna sobre 35 años, dependiendo de la proporción que represente en una determinada población, permitirá detectar entre 30 y 40% de los casos.

La necesidad de incrementar el índice de detección, y a la vez reducir el porcentaje de falsos positivos que la mera edad materna establece, motivó la búsqueda de marcadores propios de la gestación, que cumplieran con el requisito de ser detectados y medidos en forma simple y confiable. El foco inicial de pesquisa prenatal estuvo en el segundo trimestre.

Como veremos más adelante, los primeros contribuyentes  a incrementar los niveles de pesquisa de aneuploidías fueron hormonas, siendo, en diferentes combinaciones, aún la  metodología más empleada  en países como Estados Unidos, Canadá y el Reino Unido, dada su cobertura por los respectivos sistemas de salud.

El aporte de marcadores ecográficos en segundo trimestre fue reportado por Benacerraf y Bromley entre otros autores a partir de 1994.

Es así como pliegue nucal, fémur y hùmero cortos, hidronefrosis, foco cardíaco ecogénico, intestino ecogénico y malformaciones mayores se asocian a alteraciones cromosómicas. Entre otros Nyberg y cols.proponen  el uso integrado de estos marcadores como forma de incrementar su perfomance.

En los últimos 15 años un extenso volumen de investigación ha establecido que la medición del grosor de la translucencia nucal (TN)  es un gran aporte para la pesquisa temprana de anomalías cromosómicas.  Adicionalmente, debemos considerar que  niveles altos de TN se asocian  a otro tipo de anomalías del feto. Como veremos más adelante, otros marcadores ecográficos (ME) han contribuido a mejorar la eficiencia del método.

La medición de marcadores bioquímicos (MB) en el primer trimestre como la fracción libre de la subunidad b de la gonadotrofina coriónica humana (FB-hCG) y la proteína plasmática A asociada a embarazo (PAPP-A), demostradamente independientes de los ecográficos, han permitido combinarlos a estos, llevando los índices de detección de trisomía 21 a cifras superiores a  90% . Lo anterior agregado al beneficio de anticipar la evaluaciòn al primer trimestre.  La aparición de nuevos marcadores  así como su potencial aporte a la pesquisa temprana de riesgo de condiciones como preeclampsia, retardo de crecimiento intrauterino y parto prematuro  ha establecido esta metodología combinada como el standard de esta disciplina.

Un futuro muy atractivo se avizora tras la experiencia reportada por Dhallan  y cols recientemente, así como otros investigadores en años anteriores, estableciendo la posibilidad de obtener DNA fetal de sangre materna.  Dicha técnica implica la opción ideal de realizar diagnóstico prenatal en forma no invasiva. Variables como la reproducibilidad del método y el alto costo asociado, probablemente postergarán por un buen tiempo su uso universal.

CÁLCULO DE RIESGO

Riesgo individual

La consulta obstétrica rutinaria nos enfrenta con pacientes muy diversas tanto en orígenes como en antecedentes clínicos. Es evidente que variables anamnésticas como la edad, antecedentes de gestaciones anteriores afectadas con aneuploidías o malformaciones y la edad gestacional al momento de la consulta deben ser consideradas para el cálculo de riesgo de aneuploidías antes de someter a la paciente a estudios de tamizaje. Estos antecedentes nos permitirán calcular lo que denominaremos el riesgo de base.

Asimismo, otros antecedentes anamnésticos modifican las sensibilidades de las diferentes pruebas de tamizaje per se.  Es así como la raza, índice de masa corporal, antecedentes de tabaquismo y número de gestaciones (gemelares dobles o triples) deben ser considerados antes de aplicar un test de screening determinado. Todos estos antecedentes nos permitirán  ajustar las pruebas de tamizaje para cada paciente en particular, elaborando lo que denominaremos riesgo individual.

  

Historia

Edad Materna

En la década de los 70, un 5% de la población gestante tenía más de 35 años y ahora este grupo representa aproximadamente un 30% de nuestra población.  

Estadísticamente, cada nuevo embarazo clínico tiene la posibilidad de presentar defectos cromosómicos en un 3 a 4%. Las causas mas frecuentes de aneuploidías se deberán a una no disyunción durante la replicación celular. Esta no disyunción, se puede producir tanto en la mitosis como en la meiosis celular. En el caso de trisomías, la no disyunción se produce generalmente en la primera división meiótica del gameto femenino  Este error se produce con mayor frecuencia a mayor edad materna y por ello la mayor frecuencia de trisomías a medida que avanza la edad reproductiva de la mujer .

Este hecho biológico fue ya reconocido por Langdon Down en 1866 y descrito por Shuttleworth en 1909 el cual comenta que un tercio de las madres de niños con síndrome de Down están en período climatérico.

Otras aneuploidías tienen un mecanismo distinto de producción como son las monosomías y triploidías y por lo tanto no tienen relación con la edad materna . Asimismo existen aneuploidías resultantes de padres con alteraciones cromosómicas como el caso de padres con mosaicos genéticos o translocaciones balanceadas. En estos casos la frecuencia de aneuploidías será muchísimo mayor, independiente de la edad y con una alta tasa de recurrencia en futuros embarazos .

Con esta base teórica, cada aneuploidía tiene una prevalencia poblacional conocida. En el caso de las trisomías, como existe dependencia de la edad materna, fue necesario un estudio poblacional para determinar la frecuencia de estas a diferentes edades. 

Edad gestacional al momento de la prueba de tamizaje.

Desde la unión de los gametos en la fecundación hasta el momento del parto existe una tasa de pérdida reproductiva conocida, la cual está condicionada por factores genéticos, infecciosos, anatómicos, endocrinológicos, inmunológicos e idiopáticos. Clínicamente alrededor de un 12-15% de los embarazos son abortados, sin embargo se estima que el proceso total de falla reproductiva alcanza el 60% de todos los embarazos. La mayoría de las pérdidas ocurren tempranamente y después de las 13 semanas no mas del 1-2% de los embarazos podrían perderse. Este concepto es especialmente relevante para el cálculo de riesgos de aneuplodías ya que gran parte de las pérdidas reproductivas iniciales son de origen genético. Es así como mientras más precoz en el embarazo se realice la prueba de tamizaje, las anomalías cromosómicas serán más frecuentes ya que con el correr de las semanas naturalmente se irán perdiendo aquellos embriones o fetos afectados. 

Asimismo, cada aneuploidía en particular tiene un comportamiento distinto y afectará en mayor o menor grado la vitalidad fetal. Por ello es fundamental conocer la letalidad de cada aneuploidía para conocer el riesgo de base de ésta.

Puede existir una trisomía de cualquier cromosoma. Las más conocidas son las menos letales, por ello pueden llegar a término y fue así como se pudieron estudiar. Las trisomías sexuales son las menos letales de todas, le siguen el síndrome de Down (T21), la trisomía 18 (síndrome de Edward) y la trisomía 13 (síndrome de Patau). El resto de las trisomías son tan letales que son abortadas espontáneamente luego de la implantación y raramente llegan a las 11-14 semanas. Otras aneuploidías como el síndrome de Turner (XO) y las triploidías tienen una alta letalidad.

Conociendo esta base teórica, la frecuencia de cada  aneuploidía dependerá de la edad gestacional. Mientras mas avanzado el embarazo, mas infrecuente las aneuploidías.

Estudios poblacionales permitieron conocer estas cifras y se reflejan en la  práctica clínica, al inicio del estudio de screening, utilizando la edad y cuantas semanas de gestación tiene la paciente se conocerá su riesgo de base para cada aneuploidía. Esta información será el pilar en el cálculo de riesgos para las diferentes pruebas de screening.

Antecedente de embarazo previo afectado por una trisomía.

La mayoría de las aneuploidías son producto de un accidente en la formación del nuevo ser y por ende no tendería a recurrir. Sin embargo, en una pequeña proporción de casos, menor al 5%, la trisomía es resultado de padres con alteraciones genéticas como mosaicos. En estos casos se produce una descendencia con una altísima tasa de recurrencia de alguna trisomía específica.

Como no es posible identificar a este pequeño subgrupo dentro de la población general, en términos estadísticos, el antecedente de una trisomía específica aumenta el riesgo basal para esa misma trisomía en el embarazo subsiguiente. Este aumento fue cuantificado en 0.75%. 

En la práctica, para calcular el riesgo de base de una trisomía, primero se calcula el riesgo basado en la edad materna y la edad gestacional. Luego se pregunta si algún embarazo anterior fue afectado por una trisomía. Si la respuesta es positiva, se suma 0.75% al riesgo de esa trisomía específicamente y se obtiene un nuevo riesgo.

Ejemplo: Paciente de 40 años con 12 semanas de gestación tiene un riesgo de base de trisomía 21 de 1/68. Si esa misma paciente relata haber tenido un embarazo previo con síndrome de Down, su riesgo de base aumenta en 0.75%. El nuevo riesgo se calcula de la siguiente manera: 1/68 = 0.0147058 o 1.47058%.  A este número se le suma 0.75% resultando en 2.22058%. Para expresarlo como “riesgo” se divide 100/ x (x siendo el nuevo número) resultando el nuevo riesgo de síndrome de Down  en 1 en 45. Se debe recordar que el aumento de riesgo es solo para trisomía 21 y NO para las otras trisomías que mantienen su riesgo edad-específico.

Raza

Es evidente que la etnicidad de un individuo es relevante para la ciencia médica. Esta variable se ha ido incorporando cada vez más en la obstetricia moderna. Basado en esto, se han construido curvas de crecimiento fetal según el fenotipo de los progenitores (incluyendo su raza). Siguiendo el mismo principio, se estudió si la raza afectaba los diferentes métodos de tamizaje para aneuploidías.

Diversos estudios revelaron que existe cierta variación en la sensibilidad de los métodos de screening de aneuploidías para una razón de falsos positivos determinada.

-Translucencia nucal: La raza negra tiende a tener una menor medición de la TN comparada con las razas asiática y caucásica.

-Hueso nasal: La visualización ultrasonográfica del hueso nasal entre las 11-14 semanas es mas frecuente (en orden decreciente) en la raza caucásica, asiática y negra respectivamente. Por ello la ausencia ecográfica del hueso nasal es mas relevante, en términos de riesgo de trisomía 21, para la raza blanca que la asiática o la negra. 

-Bioquímica de primer trimestre: La PAPP-A y hCG-B libre están mas elevadas en población negra y asiática que en población caucásica. 

Por todo lo anterior, la raza debe ser considerada durante la anamnesis para calcular el riesgo de aneuploidías al momento del cribado. Afortunadamente el ajuste de los métodos de screening por la raza se realiza automáticamente en los programas computacionales de cálculo de riesgo.